Razi Journal of Medical Sciences

en بررسی ارتباط کمبود ویتامین D در بارداری وعفونت ادراری در نوزاد Correlation of Prenatal Vitamin D Deficiency and Neonatal Urinary Tract Infection کلیه اطفال Pediatric Nephrology مروري review article زمینه و هدف: عفونت ادراری یک عفونت شایع در حاملگی و گروه‌های سنی مختلف کودکان، از جمله دوره نوزادی می‌باشد. عفونت ادراری علت ۳/۱ عفونت‌های باکتریال دوره نوزادی بوده و در 1-10% نوزادان ترم و 4-25% نوزادان نارس بروز می‌کند. عفونت ادراری در نوزادان مذکر به دلیل شیوع بالاتر ناهنجاری‌های ساختمانی از نوزادان دختر شایع‌تراست (۱/۶-۲) (۲و۱). ناهنجاری ادراری در حدود ۵۰-۲۰% شیرخواران با عفونت ادراری وجود دارد. عفونت ادراری ندرتاً در ۳ روز اول زندگی تظاهر می‌کند و کشت ادرار به طور روتین جهت ارزیابی سپتی سمی زودرس نوزادی توصیه نمی شود (3). سطح مناسب ویتامین D برای پیشگیری از انواع عفونت‌ها در دوران حاملگی، از جمله عفونت ادراری مهم است. سطح ویتامین D مادر ارتباط منفی با بروز عفونت ادراری دارد (۵و۴). ولیکن نقش کمبود ویتامین D مادر در حین حاملگی به عنوان فاکتور خطر عفونت ادراری نوزادی مورد بحث است. این مطالعه برای ارزیابی ارتباط بین کمبود ویتامین D مادر در حین حاملگی و عفونت ادراری نوزاد جهت تشحیص زودرس و پیشگیری از عوارض آن انجام شده است. روش کار: در این مقاله مروری، مطالعات در زمینه ارتباط کمبود سطح ویتامین D در دوره حاملگی و بروز عفونت ادراری در نوزاد با استفاده از منابع تحقیقاتی مانند Pubmed، Google scholar، ISI web of science، Scopus تا سال۲۰۲۲ بررسی شدند. عفونت ادراری در نوزادان با وجود علائمی مانند تب، استفراغ، کاهش اشتها، ایکتر، اختلال رشد، کاهش وزن، اسهال، تحریک پذیری، لتارژی، آپنه، کاهش ضربان قلب، اتساع شکم همراه با بیش از ۵ عدد گلبول سفید در دید میکروسکوپی و کشت مثبت ادرار (هرگونه رشد یک پاتوژن در آسپیراسیون سوپرا پوبیک، رشد بیش از ۱۰۴ درمیلی لیتر از یک نوع پاتوژن در کاتتریزاسیون ادراری یا رشد بیش از ۱۰۵ از یک پاتوژن در نمونه کیسه ادرار) مطرح شد. در هر صورت ارزیابی کامل ادرار در نوزادان حساسیت و ویژگی کمی دارد و جزئی از ارزیابی عفونت ادراری به شمار نمی‌رود. میزان ویتامین D بر اساس گزارش انستیتیو طب (Institute of Medicine) به صورت کاهش شدید (کمتر از ۱۲نانوگرم/ میلی لیتر)، کاهش (۲۰-۱۲ نانوگرم / میلی لیتر)، کمبود (۳۰-۲۰ نانوگرم / میلی لیتر)، کفایت (بیش از ۳۰ نانوگرم / میلی لیتر) و نیاز به توجه بیشتر (بیش از ۵۰ نانوگرم / میلی لیتر) تعریف شد. بحث: عفونت ادراری در حاملگی از عفونت‌های شایع دوران بارداری می‌باشد که به عنوان فاکتور خطر ساز در مادر ی، کوریوآمنیونیت، اختلال رشد و تکامل جنین، تولد نوزاد کم وزن (تولد زودرس، تاخیر رشد داخل رحمی)، و حتی مرگ در حوالی تولد می‌گردد (۶و۲). همچنین عفونت ادراری مادر ممکن است سبب افزایش بروز عفونت ادراری در نوزادی شود (۸و۷و۲و۱). در مطالعه بیلگین در ۲۳۰ نوزاد، عفونت ادراری مادر باعث تاخیر رشد داخل رحمی، زایمان زودرس، و تولد نوزادان وزن کم بود. همچنین عفونت ادراری در نوزادان مادران مبتلا به عفونت ادراری در دوران حاملگی، در مقایسه با گروه کنترل بدون عفونت بیشتر بود، به نحوی که عفونت ادراری مادر را به عنوان فاکتور ریسک عفونت ادراری نوزاد پیشنهاد می‌کند (2). همچنین ارتباط مهمی میان عفونت ادراری مادر در دوران حاملگی و عفونت ادراری نوزاد در مطالعه میسل  ذکر شده است، که در آن ۳۰% مادران نوزادان با عفونت ادراری در مقابل 8/6% بد ون عفونت ادراری در حاملگی مبتلا بودند، و توصیه به بررسی این گروه از نوزادان شده است (6). در مطالعه امام قریشی، سابقه عفونت ادراری مادر درحدود ۳۰-۱۵% نوزادان مبتلا به این عفونت در مقابل 8/6% نوزادان سالم وجود داشت. آن‌ها ارزیابی نوزادان با سابقه عفونت ادراری مادر در حین حاملگی را پیشنهاد کردند (7). در مطالعه خالصی، سابقه عفونت ادراری در ۱۵% مادران باردار وجود داشت (4/4% در ۳ ماه اول، 1/6% در ۳ ماه دوم  و 4/4% در ۳ ماه سوم حاملگی). در مجموع، عفونت ادراری مادر سبب افزایش ۶ برابری بروز عفونت ادراری در دوره نوزادی شده بود. مولفین این مقاله تاکید بر توجه بیشتر در بررسی و درمان عفونت ادراری نوزادان جهت کاهش عوارض آن داشتند (8).  عفونت ادراری تظاهرات متفاوتی در دوره نوزادی دارد، که معمولاً در اکثر موارد بی‌علامت بوده یا با علائم غیر اختصاصی مثل اختلال وزن گیری یا زردی طولانی تظاهر می‌کند. با وجود این  گاهی علائم بیماری شدید بوده و به صورت کم اشتهائی، اتساع شکم، استفراغ، تاکی پنه، علائم گوارشی، تب، تحریک پذیری، لتارژی و سیانوز تظاهر می کند. لذا، کنترل منظم نوزادان در معرض خطر در افراد بی علامت یا وجود علائم بالینی غیر اختصاصی توصیه می‌شود (۸و۳و۲). ویتامین D یک هورمون مهم در دوران حاملگی است، که از منابع غذائی و سنتز پوستی در اثر نورآفتاب تامین می‌شود (۸). ویتامین D علاوه بر حفظ هموستاز کلسیم-فسفر و متابولیسم استخوان، خواص خارج اسکلتی متعددی از جمله تنظیم پاسخ سیستم ایمنی خودی و اکتسابی علیه عفونت‌های باکتریال از طریق افزایش فعالیت فاگوسیتی و تحرک نوتروفیل‌ها، تولید پپتید‌های آنتی میکربیال، تنظیم تولید سیتوکین‌ها، مهار التهاب وکاهش شدت عفونت‌ها و بیماری‌های اتوایمون ایفا می‌کند. همچنین ویتامین D با تاثیر بر اوروتلیوم سیستم ادراری باعث تنظیم ظرفیت سیستم ایمنی علیه عفونت‌های باکتریال می‌گردد (5، 6، 9، 10). افزایش سطح ویتامین D  در دوران حاملگی سبب تنظیم سیستم ایمنی خودی جهت پاسخ محافظتی در بیماری‌های عفونی می‌گردد. برخی بر این باورند که کمبود ویتامین D از فاکتورهای ریسک عفونت ادراری به ویژه در دختران می‌باشد، و طبیعی بودن سطح آن مانع بروز این عفونت می‌گردد (۱۰و۹و۴). مقادیر کافی ویتامین D سبب مهار تولید فاکتورهای التهابی از جمله   IL-6  و  TNF-@ و تحریک تولید پپتید‌های ضد میکربی آندوژن دفاعی سیستم ادراری مانند Cathelicidin وβ defesine می‌گردد. کمبود ویتامین D از طریق کاهش تولید این عوامل خطر عفونت ادراری را افزایش می‌دهد. Cathelicidin  توسط سلول‌های ایمنی و سطوح اپی تلیال ارگانیسم‌های چند سلولی ترشح می‌شود که از طریق افزایش تولید سیتوکین‌ها، تحریک پرولیفزاسیون ماکروفاژها و تنظیم مثبت گیرنده ویتامین D ماکروفاژها نقش محافظتی علیه عفونت‌ها دارد. β defesine در سطح سلول‌های اپی تلیال تظاهر می‌کند و سبب افزایش و جذب گلبول‌های سفید در زمان عفونت کلیوی می‌گردد. کمبود ویتامین D سبب افزایش خطر عفونت ادراری از طریق کاهش تولید این مواد می‌گردد (۱۰و۵).  مطالعات متعددی اهمیت سطوح کافی ویتامین D را جهت محافظت سیستم ادراری علیه عفونت نشان داده است، به نحوی که سطح ویتامینD  مادر ارتباط منفی با شیوع عفونت ادراری دارد و خطر عفونت ادراری در بارداری و سطح کم ویتامینD افزایش می‌یابد. در مطالعه یانگ در ۲۳۸ شیرخوار، سطح سرمی ویتامین D در بیماران با عفونت ادراری به طور مشخصی (±56/9 09/29 نانو گرم/ میلی لیتر)  نسبت به گروه کنترل ( 41/12 ±  59/38 نانو گرم/ میلی لیتر) کمتر بود. همچنین، سطح سرمی ویتامین D در شیرخواران مبتلا به پیلونفریت حاد از بیماران مبتلا به سیستیت کمتر بود. در این مطالعه، سطح سرمی ویتامین D کمتراز ۲۰ نانوگرم/ میلی لیتر ارتباط مثبتی با افزایش شیوع عفونت ادراری داشت، و مصرف ویتامین D تکمیلی سبب کاهش بروز عفونت ادراری بود (9). در یک مطالعه متاآنالیز بر روی ۵۸۰ بیمار مبتلا به عفونت ادراری، کمبود ویتامین D به طور مشخصی با افزایش شیوع عفونت ادراری به ویژه در کودکان همراه بود، و ارتباط اتیولوژیک واضحی بین سطح سرمی آن و افزایش خطرعفونت ادراری مشخص شد (10). در یک مطالعه بیمار و کنترل در ۱۸۷ نفر (۹۷ مورد با عفونت ادراری علامت‌دار و ۹۰ مورد مادران حامله سالم) سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D کمتر از ۲۰-۱۰ نانوگرم/ میلی لیتر نسبت به ۳۰ نانوگرم/ میلی لیتر یا بیشتر، ارتباط مثبتی با افزایش بروز عفونت ادراری در حاملگی و به ویژه پیلونفریت نسبت به سیستیت داشت (5). همچنین مطالعات اخیر کمبود ویتامین D را در مصرف کنندگان شیر مادر به دلیل عدم قرارگیری در معرض نورآفتاب و مصرف ناکافی ویتامینD  نشان داده است (۹). طبق مطالعات انجام شده، مصرف ویتامین D تکمیلی همزمان با پیشرفت حاملگی، سبب افزایش سطح سرمی ویتامین D و در نتیجه افزایش پاسخ های محافظتی سیستم ادراری و پیشگیری از عفونت می‌گردد. لذا، مانیتور منظم نوزادان در معرض خطر با توجه به علائم بالینی غیر اختصاصی عفونت ادراری در این دوره توصیه می‌شود (۹و۵و۲). نتیجه‌گیری: مطالعات متعدد نقش محافظتی سطوح کافی ویتامین D را جهت پیشگیری از عفونت ادراری نشان داده است. با توجه به نقش کمبود ویتامین D در بروز عفونت ادراری در حاملگی و ارتباط عفونت ادراری مادر و نوزاد، مصرف مقادیر کافی ویتامین D و طبیعی بودن سطح ویتامین D مادردر دوران بارداری جهت پیشگیری از بروز عفونت ادراری در نوزادان توصیه می‌شود. <div> <table align="left" hspace="0" vspace="0"> <tbody> <tr> <td align="left" style="padding-top:0in; padding-right:12px; padding-bottom:0in; padding-left:12px" valign="top"> <div style="text-align: justify;">Background & Aims: Urinary tract infection (UTI) is a common infection during pregnancy and different age groups of children, including the neonatal period. It comprises 1/3 of bacterial infections in newborn infants, with a prevalence of 0.1-1% in term and 4-25% in preterm neonates. UTI occurs more commonly in male neonates (M/F: 2-6/1) for the higher incidence of structural abnormalities (1, 2). Urinary tract anomaly is found in about 20-50% of infants with UTI. UTI rarely occur during the first 3 days of life, and urine culture is not routinely recommended for the evaluation of early onset sepsis (3). Appropriate serum vitamin D level is important for the prevention of multiple infections during pregnancy, including UTI. Maternal serum vitamin D has a negative correlation with UTI (4, 5). The role of maternal vitamin D deficiency during pregnancy as a risk factor of neonatal UTI remains controversial. </div> This review study was performed to evaluate the correlation between maternal vitamin D deficiency during pregnancy and neonatal UTI for the early diagnosis and prevention of its complications. <div style="text-align: justify;">Methods: Relevant articles from PubMed, Google Scholar, ISI web of knowledge and scopus databases were evaluated in this review article to investigate the correlation between reduced maternal vitamin D and neonatal UTI up to 2022. Diagnosis of UTI was made in neonates with clinical manifestations of fever, vomiting, poor feeding, jaundice, failure to thrive, weight loss, diarrhea, irritability, lethargy, apnea, bradycardia, or abdominal distention associated with urine white blood cells more than 5/hpf, and positive urine culture (any growth of a single pathogen in suprapubic urine aspiration, or more than 104 CFU/ml of a single pathogen from urine obtained by urethral catheterization, or more than 105/ml of urine bag sample), if possible. However, urinalysis has low specificity and sensitivity for diagnosis of UTI in neonates, and does not consider as a part of evaluation. Vitamin D measurement has been defined by the Institute of Medicine (IOM) as; severe vitamin D deficiency (less than 12 ng/mL), deficiency (12-20 ng/ml), vitamin D insufficiency (20-30 ng/mL), vitamin D sufficiency (more than 30 ng/mL), and more than 50 ng/ml as the cause for concern. </div> <div style="text-align: justify;">Discussion: Maternal UTI is a common infection during pregnancy with several adverse maternal and perinatal complications such as pre-eclampsia, chrorioamnionitis, growth and developmental delay, low birth weight (prematurity, intrauterine growth retardation) and perinatal death (2, 6). Maternal UTI might contribute to the increased incidence of UTI during the neonatal period (1, 2, 7, 8). In Bilgin et al study on 230 neonates, maternal UTI was non-significantly associated with intrauterine growth retardation, preterm labor and low birth weight. However, neonatal UTI was significantly higher in neonates with maternal UTI, compared to the control group, which suggested maternal UTI as a risk factor of the neonatal UTI (2).  A significant correlation was found between prenatal maternal and neonatal UTI in Micle et al study, in which neonatal UTI was reported in about 30% of prenatal maternal UTI vs 6.8% without infection (6). Emamghorashi et al showed a significant relationship between maternal prenatal UTI and neonatal infection; in which 30% of neonates with UTI vs 6.8% without UTI had mothers with a history of UTI. They suggested a possible benefit of evaluating neonates with a history of maternal UTI during pregnancy (7). In Khalesi et al study, about 15% of neonates had a positive maternal history of UTI (4.4%, 6.1%, and 4.4% during the 1(st), 2(nd), and 3(rd) trimesters of pregnancy, respectively). Totally, maternal UTI increased 6 fold higher risk of neonatal UTI. They emphasized on more attention for the assessment and management of UTI among neonates for reducing the related complications (8). UTI has different presentations during the neonatal period. It usually remains asymptomatic in the majority of newborns, or presents with nonspecific symptoms such as failure to thrive or prolonged hyperbilirubinemia. However, other manifestations of a severe illnesses such as poor feeding, abdominal distension, vomiting, tachypnea, gastrointestinal manifestations, fever, irritability, lethargy, and cyanosis might be reported.Therefore, regular monitoring of at risk neonates is recommended for asymptomatic or nonspecific clinical manifestations (2,3,8).  Vitamin D is an important hormone during pregnancy, which is provided from dietary sources and skin synthesis by sunlight exposure (8). Previous studies have shown essential role of vitamin D in regulation of both innate and adaptive immune responses by increasing motility and phagocytic activity of neutrophils, producing antimicrobial peptides, regulating cytokine production, inhibiting inflammatory process and lowering the severity of infectious and autoimmune disorders. Vitamin D, is known to have an effect on urothelium, with immunomodulatory capacity against bacterial infection (5, 6, 9, 10). Increasing vitamin D level during pregnancy modulates the innate immune system for a protective response in infectious disorders. Vitamin D deficiency has been considered as the risk factor of UTI, especially in females. Maintenance of normal vitamin D level might reduce the occurance of UTI (4, 9, 10).  Some studies showed the importance of sufficient vitamin D level for the prevention of UTI by inhibiting the production of inflammatory factors such as IL-6 and TNF-@, and producting defensive antibacterial urinary tract peptides such as Cathelicidin and β-defensines. Cathelicidin is secreted by the immune cells and epithelial surfaces of multicellular organisms. It has a protective role against infection by increasing cytokine production, stimulating macrophage proliferation and up regulating macrophage vitamin-D receptor. β- defensin expresses on the epithelial cell surface, which attracts and increases white blood cells during kidney infection. Vitamin D deficiency increases the risk of UTI by decreased production of these substances (5, 10). Maternal vitamin D level has a negative correlation with the incidence of UTI, and the risk of UTI increases in pregnancy with low serum vitamin D level, which shows the etiologic correlation between serum vitamin D and potential risk of UTI (9, 10). In Yang et al study on 238 infants, serum 25(OH) D levels were significantly lower in cases with UTI (29.09 ± 9.56 ng/mL) than controls (38.59 ± 12.41 ng/mL). Infants with acute pyelonephritis had lower serum 25(OH) D than those with lower UTI. They showed that serum 25(OH) D <20 ng/mL was positively related to an increased odds of UTI, and vitamin D supplementation was associated with a lower risk of UTI (9). In a meta-analysis of 9 studies included 580 patients with UTI, vitamin D insufficiency was significantly associated with the increasing incidence of UTI, especially in childhood. A significant etiologic correlation was found between serum vitamin D level and increased risk of UTI (10). In a case-control study on 187 participants (97 pregnants with a symptomatic UTI and 90 matched healthy pregnant), mothers with serum vitamin D less than 10-20 ng/ml have a higher incidence of UTI during pregnancy than women with serum vitamin D more than 30 ng/ml in Haghdoost et al study. Pregnant women with acute pyelonephritis had significantly lower serum vitamin D level than those with acute cystitis (5). Vitamin D deficiency has been reported in breast fed infants secondary to low maternal sun exposure and insufficient vitamin D intake (9). Increasing serum vitamin D level by supplemental products during pregnancy increases the protective response of urinary tract system and prevents of further infections. Therefore, regular monitoring of newborns at risk of UTI is recommended during the neonatal period (2, 5, 9). </div> <div style="text-align: justify;">Conclusion: Multiple studies showed the protective effect of sufficient serum vitamin D level for the prevention of UTI. Based on the increased incidence of maternal UTI in cases with low serum vitamin D level, and correlation between maternal and neonatal UTI supplementation and maintenance of normal maternal vitamin D level is recommended for the prevention of neonatal UTI in all mothers during pregnancy. </div> </td> </tr> </tbody> </table> </div> عفونت ادراری, نوزاد, بارداری, ویتامین D Urinary tract infection, Neonate, Pregnancy, Vitamin D 244 247 http://rjms.iums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-3465-2&slc_lang=en&sid=1 Azar Nickavar آذر نیک آور anickavar@yahoo.com 3900319475328460070401 3900319475328460070401 Yes MD, Department of Pediatric Nephrology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran فوق تخصص بیماری‌های کلیه کودکان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران Nasrin Khalesi نسرین خالصی 3900319475328460070402 3900319475328460070402 No MD, Department of Neonatology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran فوق تخصص نوزادان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران Mahnaz Sadeghian مهناز صادقیان 3900319475328460070403 3900319475328460070403 No MD, Department of Gasteroentrology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran فوق تخصص بیماری‌های گوارش کودکان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران